Definição e funções do glutamato (neurotransmissor)

O glutamato medeia a maioria das sinapses excitatórias do Sistema Nervoso Central (SNC). É o principal mediador de informação sensorial, motora, cognitiva, emocional e intervém na formação de memórias e na sua recuperação, estando presente em 80-90% das sinapses cerebrais. 

No caso de ser pouco mérito, tudo isso também intervém na neuroplasticidade, processos de aprendizagem e é o precursor do GABA - o principal neurotransmissor inibitório do SNC -. O que mais uma molécula pode ser solicitada??

O que é o glutamato?

Possivelmente tem sido um dos neurotransmissores mais extensivamente estudados no sistema nervoso. Nos últimos anos, o estudo tem vindo a aumentar por causa da sua relação com várias doenças neurodegenerativas (tais como a doença de Alzheimer), o que lhe foi feito um alvo de droga potente em várias doenças. 

Também deve ser mencionado que, dada a complexidade de seus receptores, este é um dos mais complicados neurotransmissores a serem estudados..

O processo de síntese

O processo de síntese do glutamato tem seu início no ciclo de Krebs, ou ciclo de ácidos tricarboxílicos. O ciclo de Krebs é um caminho metabólico ou, para nós, entender, uma sucessão de reações químicas, a fim de produzir respiração celular nas mitocôndrias. Um ciclo metabólico pode ser entendido como um mecanismo de relógio, em que cada engrenagem tem uma função e insuficiência parte simples pode fazer com que o mostrador do relógio ou não estragar bom tempo. Os ciclos da bioquímica são os mesmos. Uma molécula, por meio de reações enzimáticas contínuas - engrenagens de relógio -, muda sua forma e composição com o objetivo de dar origem a uma função celular. O principal precursor de glutamato é o alfa-cetoglutarato, que recebem um grupo amino por transaminação para se tornar glutamato.

Também vale a pena mencionar outro precursor bastante significativo: a glutamina. Quando o glutamato livre de células no espaço extracelular, astrócitos, um tipo de célula glial- recuperar esse glutamato por uma enzima chamada glutamina sintetase, glutamina torna-se. Então, os astrócitos liberam glutamina, que é recuperada novamente pelos neurônios para serem transformados novamente em glutamato.. E, possivelmente, mais do que uma das seguintes serão perguntou: E se você tiver que voltar novamente glutamina ao glutamato no neurônio, por que o astrócitos dá-lhe converter glutamina para glutamato pobres? Bem, eu também não sei. Talvez seja que astrócitos e neurônios não concordem ou talvez a neurociência seja tão complicada. Em qualquer um dos casos, eu queria rever os astrócitos porque a colaboração deles representa 40% dos rotatividade de glutamato, o que significa que a maior parte do glutamato é recuperada por essas células da glia.

Existem outros precursores e outras vias através das quais o glutamato liberado no espaço extracelular é recuperado. Por exemplo, há neurônios que contêm um transportador de glutamato específico - EAAT1 / 2- que recupera diretamente o glutamato para o neurônio e permite que o sinal excitatório termine. Para um estudo mais aprofundado da síntese e metabolismo do glutamato, recomendo a leitura da bibliografia.

Os receptores de glutamato

Como eles geralmente nos ensinam, cada neurotransmissor tem seus receptores na célula pós-sináptica. Receptores, localizados na membrana celular são proteínas que se liga a um neurotransmissor, hormona, neuropéptido, etc., para dar origem a um número de alterações no metabolismo celular da célula em que ele está localizado no receptor. Em neurônios que estão localizados geralmente receptores nas células pós-sinápticos, embora não precisa ser assim, na realidade. 

Também somos ensinados na primeira corrida que existem dois tipos de receptores principais: ionotrópicos e metabotrópicos. Ionotrópicos são aqueles em que quando seu ligante está ligado - a "chave" do receptor - eles abrem canais que permitem a passagem de íons para a célula. Metabotrópicos, por outro lado, quando o ligante está ligado, causam mudanças na célula por meio de segundos mensageiros. Nesta revisão vou falar sobre os principais tipos de receptores ionotrópicos do glutamato, embora eu recomende o estudo da bibliografia para o conhecimento dos receptores metabotrópicos. Aqui cito os principais receptores ionotrópicos:

• Receptor NMDA.
• Receptor AMPA.
• Receptor kainado.

Os receptores NMDA e AMPA e sua estreita relação

Acredita-se que ambos os tipos de receptores são macromoléculas formadas por quatro domínios transmembranares -es dizer, são formados por quatro subunidades que atravessam a bicamada lipídica da membrana e ambos são receptores de glutamato CELULAR canais catiónicos -ions abertas carregadas positivamente. Mas, mesmo assim, eles são significativamente diferentes.

Uma de suas diferenças é o limite em que elas são ativadas. Primeiro, os receptores AMPA são muito mais rápidos para ativar; enquanto os receptores NMDA não podem ser ativados até que o neurônio tenha um potencial de membrana de cerca de -50mV - um neurônio quando inativado é geralmente em torno de -70mV. Em segundo lugar, os cátions da etapa serão diferentes em cada caso. Os receptores de AMPA alcançam potenciais de membrana muito mais elevados do que os receptores de NMDA, que se aglutinam muito mais modestamente. Em troca, os receptores NMDA conseguirão ativações muito mais sustentadas no tempo do que as do AMPA. Por tanto, os do AMPA são ativados rapidamente e produzem potenciais excitatórios mais fortes, mas eles são desativados rapidamente. E os do NMDA são lentos para ativar, mas conseguem manter por muito mais tempo os potenciais excitatórios que geram.

Para entender melhor, vamos imaginar que somos soldados e que nossas armas representam os diferentes receptores. Imagine que o espaço extracelular é uma trincheira. Temos dois tipos de armas: revólver e granadas. As granadas são simples e rápidas de usar: você remove o anel, as tiras e espera que ele exploda. Eles têm muito potencial destrutivo, mas uma vez que jogamos tudo fora, acabou. O revólver é uma arma que leva tempo para carregar, porque você tem que remover o tambor e colocar as balas uma a uma. Mas, uma vez carregados, temos seis tiros com os quais podemos sobreviver por um tempo, embora com muito menos potencial do que uma granada. Nossos revólveres cerebrais são os receptores NMDA e nossas granadas são as do AMPA.

Os excessos do glutamato e seus perigos

Dizem que em excesso nada é bom e no caso do glutamato é cumprido. A seguir vamos mencionar algumas patologias e problemas neurológicos nos quais um excesso de glutamato está relacionado.

1. Análogos de glutamato podem causar exotoxicidade

Drogas semelhantes ao glutamato - ou seja, elas têm a mesma função que o glutamato - como o NMDA - ao qual o receptor NMDA deve seu nome- pode causar altas doses de efeitos neurodegenerativos nas regiões mais vulneráveis ​​do cérebro como o núcleo arqueado do hipotálamo. Os mecanismos envolvidos nessa neurodegeneração são diversos e envolvem diferentes tipos de receptores de glutamato..

2. Algumas neurotoxinas que podemos ingerir em nossa dieta exercem a morte neuronal através do excesso de glutamato

Diferentes venenos de alguns animais e plantas exercem seus efeitos através das vias nervosas do glutamato. Um exemplo é o veneno das sementes de Cycas Circinalis, uma planta venenosa que podemos encontrar na ilha de Guam, no Pacífico. Este veneno causou uma grande prevalência de Esclerose Lateral Amiotrófica nesta ilha em que seus habitantes a ingeriram diariamente acreditando ser benigna..

3. O glutamato contribui para a morte neuronal por isquemia

O glutamato é o principal neurotransmissor em distúrbios cerebrais agudos, como ataque cardíaco, parada cardíaca, hipóxia pré / perinatal. Nestes eventos em que há falta de oxigênio no tecido cerebral, os neurônios permanecem em estado de despolarização permanente; por causa de diferentes processos bioquímicos. Isto conduz à libertação permanente de glutamato das células, com a subsequente ativação sustentada dos receptores de glutamato. O receptor NMDA é especialmente permeável ao cálcio em comparação com outros receptores ionotrópicos, e o excesso de cálcio leva à morte neuronal. Portanto, a hiperatividade dos receptores glutamatérgicos leva à morte neuronal devido ao aumento do cálcio intraneuronal.

4. Epilepsia

A relação entre o glutamato e a epilepsia está bem documentada. Considera-se que a actividade epiléptica está especialmente relacionada com os receptores AMPA, embora à medida que a epilepsia progrida, os receptores NMDA tornam-se importantes.

O glutamato é bom? O glutamato é ruim??

Normalmente, quando se lê esse tipo de texto, acaba-se humanizando as moléculas, rotulando-as de "boas" ou "ruins" - que tem um nome e é chamado antropomorfismo, muito na moda nos tempos medievais. A realidade está longe desses julgamentos simplistas. 

Em uma sociedade na qual geramos um conceito de "saúde", é fácil para alguns dos mecanismos da natureza nos deixar desconfortáveis. O problema é que a natureza não entende "saúde". Nós criamos isso através da medicina, indústrias farmacêuticas e psicologia. É um conceito social e, como qualquer conceito social, está sujeito ao progresso das sociedades, sejam elas humanas ou científicas.. Os avanços mostram que o glutamato está relacionado a um bom número de patologias como a doença de Alzheimer ou esquizofrenia. Este não é um mau olhado da evolução para o ser humano, mas sim um desequilíbrio bioquímico de um conceito que a natureza ainda não compreende: a sociedade humana no século XXI..

E como sempre, por que estudar isso? Neste caso, acho que a resposta é muito clara. Devido ao papel do glutamato em várias patologias neurodegenerativas, resulta num alvo farmacológico importante - embora também complexo -. Alguns exemplos dessas doenças, embora não tenhamos falado sobre eles nesta revisão porque eu acho que você poderia escrever uma entrada exclusivamente sobre isso, são a doença de Alzheimer e esquizofrenia. Subjetivamente, considero a busca de novos medicamentos para a esquizofrenia especialmente interessante por basicamente duas razões: a prevalência dessa doença e o custo de saúde envolvido; e os efeitos adversos dos antipsicóticos atuais que, em muitos casos, dificultam a adesão terapêutica.

Texto editado e editado por Frederic Muniente Peix

Referências bibliográficas:

Livros:

• Siegel, G. (2006). Neuroquímica básica. Amesterdão: Elsevier.

Artigos:

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